Ученые увидели, как работает теломераза

Ученым из США удалось увидеть, как работает теломераза – фермент, который играет ключевую роль в старении. Возможно, что это достижение позволит создать новые терапевтические подходы к лечению рака и старческих заболеваний, поскольку эти состояния могут быть связаны с правильностью работы теломеразы. О своих достижениях ученые сообщают в журнале Cell – они проследили за работой теломеразы почти в атомном разрешении.

«Нам удалось увидеть не только как выглядит теломераза, но и взаимодействие компонентов внутри фермента, заставляющее его работать», – сказала Джули Фейгон (Juli Feigon), профессор химии и биохимии в колледже UCLA и старший автор исследования.

«Постепенно мы все больше узнаем об этом ферменте. Теперь мы знаем не только как он выглядит, но и как он функционирует. Это может привести к разработке новых соединений, воздействующих на определенные части фермента. Мы знаем, что у людей есть мутации теломеразы и они болеют, но мы не понимаем, что произошло и почему теломераза не работает. Теперь мы можем сказать, какой конкретный участок теломеразы страдает в результате этих мутаций, и найти средства, чтобы вылечить болезнь».

Основной задачей теломеразы является поддержание ДНК теломер – структур, расположенных на концах хромосом человека. Когда теломераза не активна, каждый раз при делении клетки теломеры становятся короче. После нескольких делений теломеры в конечном итоге становятся настолько короткими, что клетки перестают делиться и умирают. Одна из теорий старения – теломеразная –утверждает, что такое укорочение теломер является основной причиной изменений в организме, связанных с возрастом. Поддержанием теломер как раз и занимается теломераза. Теоретически клетки с аномально активной теломеразой могут непрерывно восстанавливать защитные хромосомные капсулы – теломеры и не погибнут. Но это также может быть вредно с учетом фактора времени: ошибки ДНК накапливаются и повреждают клетки, чем дольше живет клетка, чем активней она делится, тем больше вероятность передачи генетических аномалий следующему поколению клеток. Известно, что теломераза особенно активна в раковых клетках, и это позволяет раку расти и распространяться.
Ученые провели исследование с использованием специального одноклеточного микроорганизма Tetrahymena thermophila, обитающего в пресноводных водоемах. Однако строение реакционного центра теломеразы у Tetrahymena и человека очень похоже. Теломераза работает как обратная транскриптаза – фермент, который синтезирует ДНК на основе РНК (обычно происходит наоборот: с ДНК синтезируется РНК и с РНК – белок). Ученым удалось обнаружить в молекуле фермента большой, ранее не изученный субрегион под названием TRAP.

Самая известная обратная транскриптаза – обратная транскриптаза ВИЧ, цель многих лекарств. В то время как другие обратные транскриптазы могут копировать любую произвольную последовательность РНК и строить на ее основе ДНК, обратная транскриптаза теломеразы копирует только специфическую шестинуклеотидную РНК, делая множество повторов. TRAP играет решающую роль в добавлении небольших фрагментов ДНК к концам хромосом, чтобы они не сокращались каждый раз, когда клетки делятся.

Исследователи впервые сообщают о структуре, форме и значении TRAP и области, с которой он взаимодействует. «Счастье ученого – это тот момент, когда вы сознаете, что вы – первый человек в мире, который увидел что-то важное, – сказала Джули Фейгон, член Национальной академии наук. – Я помню, как смотрела на эту структуру впервые и думала, что мы решили важный кусочек головоломки и были единственными, кто видел это. Это очень интересно».

Ученым удалось впервые увидеть, теломеразу в процессе создания ДНК сразу же после того, как она добавила нуклеотид к растущей цепочке ДНК в каталитическом центре (состоит из обратной транскриптазы теломеразы и РНК). Какое значение могут иметь эти исследования для борьбы с раковыми заболеваниями? Как уже говорилось, в раковых клетках активность теломеразы аномально высокая. Знания том, как работает фермент, могут оказаться полезны для того, чтобы выяснить, на что должны воздействовать лекарственные препараты, имеющие целью уменьшить активность теломеразы. Возможно, со временем полученные результаты могут оказаться полезны и для индустрии красоты.

Источник:
Jiansen Jiang, Yaqiang Wang, Lukas Sušc, Henry Chan, Ritwika Basu, Z. Hong Zhou, Juli Feigon. Structure of Telomerase with Telomeric DNA. Cell, 2018; 173 (5): 1179 DOI: 10.1016/j.cell.2018.04.038

Поделитесь этой публикацией с коллегами и друзьями

Добавить комментарий