Ученым Университета Хоккайдо (Япония), изучавшим редкое наследственное заболевание, удалось ближе подойти к пониманию одного из механизмов нарушения барьерной функции кожи.
Они показали, что мутация гена FATP-4, ведущая к синдрому ихтиоза недоношенности (характеризуется затруднением дыхания младенца вскоре после рождения; очень сухой, толстой и шелушащейся кожей), приводит к с резкому снижению синтеза ацилцерамида – липида кожи, участвующего в формировании кожного барьера.
Синдром ихтиоза недоношенности вызван мутацией гена (FATP-4), но детали того, как мутация ухудшает барьерную функцию кожи, провоцируя сухость и шелушение, были неясны.
Молекулярный биолог Акио Кихара из Университета Хоккайдо возглавил группу ученых из Японии и Германии с целью изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе заболевания. Когда они «выключили» ген FATP-4 у мышей, то их потомство имело жесткую кожу, низкую массу тела и умерло в течение часа после рождения. Потеря воды их кожей была в четыре раза выше, чем у обычных мышей.
Исследования выявили микроскопические изменения в коже, сходные с теми, которые происходят у людей, родившихся с синдромом ихтиоза недоношенности. К ним относятся дефекты верхнего слоя эпидермиса.
При дальнейшем анализе исследователи обнаружили, что содержание ацилцерамидамов было значительно снижено и составляло только 10% этих липидов в коже здоровых мышей. Ацилцерамид играет ключевую роль в формировании кожного барьера, в значительной степени непроницаемого для патогенов, аллергенов и химических веществ. Он также предотвращает потерю воды.
Аналогично в исследованиях на кератиноцитах кожи человека ученые установили, что при снижении экспрессии гена FATP-4, уровень содержания ацилцерамида снижается на 40% по сравнению с кератиноцитами кожи здорового человека.
Данные показывают, что FATP-4 играет важную роль в синтезе ацилцерамидов как у людей, так и у мышей, обеспечивая недостающее звено в синтезе. «Наши результаты помогают подробнее понять механизм синтеза липида ацилцерамида и в дальнейшем смогут помочь при разработке методов лечения врожденного ихтиоза и других состояний, связанных с нарушением защитного барьера кожи, таких как атопический дерматит», – заключил автор исследования Акио Кихара.
Источник:
Haruka Yamamoto, Miku Hattori, Walee Chamulitrat, Yusuke Ohno, Akio Kihara. Skin permeability barrier formation by the ichthyosis-causative gene FATP4 through formation of the barrier lipid ω-O-acylceramide. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020; 201917525 DOI: 10.1073/pnas.1917525117